Identificadas mutações que causam defeitos cardíacos congénitos
A válvula aórtica bicúspide é o defeito congénito mais comum em humanos, afetando 1% a 2% da população. Em vez das três partes simétricas usuais, os indivíduos afetados têm duas partes valvulares assimétricas. Esse defeito é causa frequente de estenose aórtica e endocardite e está associado à calcificação precoce da válvula aórtica. Atualmente, o único tratamento eficaz é a cirurgia de substituição da válvula.
Um ataque cardíaco, ou enfarte do miocárdio, pode conduzir a um processo de necrose dos tecidos e à morte do paciente, caso não seja rapidamente assistido.
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Mas os resultados de um novo estudo publicado por uma equipa internacional co-liderada pelo líder do grupo CNIC, Dr. José Luis de la Pompa, podem vir a alterar essa situação.
Este estudo multicêntrico inovador revelou que a válvula aórtica biscúspide é causada por mutações no gene MINDBOMB1 (MIB1), algumas delas descritas pela primeira vez no novo estudo, publicado no JAMA Cardiology, e outras relatadas pelo mesmo grupo num artigo anteriormente publicado na revista Nature Medicine.
O estudo combinou o sequenciamento do genoma, o sequenciamento de genes candidatos numa coorte familiar, a análise da associação de variantes raras em coortes adicionais e a análise adicional da associação de variantes comuns numa terceira e grande coorte. A análise das mutações em pacientes de diferentes populações reforça a solidez do estudo.
Para analisar os mecanismos específicos pelos quais o MIB1 garante o correto desenvolvimento do coração, os especialistas usaram a edição do gene CRISPR-Cas9 para introduzir as mutações identificadas no genoma sensibilizado de ratinhos portadores de um alelo mutante para o receptor NOTCH.
Ambas as mutações (duplo heterozigoto) foram necessárias para que os animais desenvolvessem válvula aórtica bicúspide com alta incidência, contrastando com o desenvolvimento do defeito cardíaco em pacientes humanos com uma única mutação num alelo MIB1 (heterozigotos únicos). Os ratinhos portadores de ambas as mutações também apresentavam defeitos no septo interventricular.
Os investigadores concluiram que a associação identificada entre o MIB1 e a válvula aórtica bicúspide destaca o importante papel da via de sinalização NOTCH neste defeito congénito e o potencial dos componentes da via NOTCH como alvo para a criação de novas estratégias diagnósticas e terapêuticas.
O Dr. de la Pompa espera que as descobertas tenham um impacto significativo e que ajudem no futuro desenvolvimento de tratamentos farmacológicos que sejam uma alternativa à cirurgia de substituição valvular. Além de ajudarem os pacientes, as alternativas à cirurgia poderão reduzir os custos dos sistemas de saúde.
