Principal mudança no código genético leva a cancro do pulmão
Uma equipa liderada por investigadores do Centro do Cancro Perlmutter da Universidade de Nova Iorque (NYU), nos EUA, identificou um gene que impulsiona o desenvolvimento do segundo tipo mais comum de carcinoma do pulmão, o que oferece uma visão mais ampla sobre como a doença pode ser tratada.
A ciência avançou prodigiosamente na luta contra o cancro, mas o mundo natural tem sido o arsenal mais eficaz da medicina, fornecendo desde antibióticos a potentes fármacos.
LER MAIS
Atualmente, não existe uma terapia de primeira linha aprovada e direcionada para o carcinoma de pulmão de células escamosas (LUSC), um cancro que se forma nas camadas celulares que revestem o órgão e que é responsável por 20 a 30% das mortes por carcinoma do pulmão.
Um novo estudo, publicado na revista Cancer Cell, descobriu que a exclusão de um gene denominado KMT2D fez com que células pulmonares normais (basais) cultivadas em culturas complexas, chamadas organoides, se transformassem em células LUSC.
Segundo os autores do estudo, o KMT2D regula a atividade de genes que permitem a construção de proteínas tirosina fosfatases, enzimas que restringem os sinais estimuladores do crescimento celular enviados por outro conjunto de enzimas denominado receptores de tirosina quinase (RTKs). Sabe-se que dois RTKs, chamados EGFR e ERBB2, participam da ativação anormal da via de sinalização RTK-RAS, em que um interruptor molecular fica “preso no modo ligado”, fazendo com que as células se multipliquem continuamente como parte do cancro.
O trabalho veio confirmar evidências anteriores de que o gene KMT2D codifica uma proteína (uma histona metiltransferase) que determina o grau em que os genes da tirosina fosfatase podem ser acedidos pela maquinaria celular que os tenta ler. Dada a melhor compreensão dos mecanismos LUSC, a equipa de investigação optou por testar em ratinhos uma combinação de dois medicamentos – o inibidor SHP2 SHP099 e o inibidor afatinib pan-ERBB.
O ERBB torna-se mais ativo pelas falhas de sinalização do KMT2D, e a enzima SHP ativa a via RTK-KAS, assim como o EGFR e o ERBB2, que se tornam mais ativos pela ausência do gene KMT2D. A equipa concluiu que medicamentos experimentais desenvolvidos para inibir o SHP também podem contrariar o efeito da deficiência do KMT2D quando usados juntamente com o inibidor de ERBB.
De facto, os especialistas constataram que a combinação retardou o crescimento do tumor pulmonar em ratinhos com LUSC que foram modificados para não possuir o KMT2D, assim como em tumores em ratinhos derivados de tumores LUSC humanos com mutações no KMT2D.
Hua Zhang, autor co-correspondente, refere que estão atualmente a ser testados em ensaios clínicos múltiplos inibidores de SHP2, e o afatinib já está disponível. As descobertas apuradas justificam a realização de ensaios clínicos que testam essas terapias em pacientes com deficiência do KMT2D com LUSC.
