Tezacaftor + Ivacaftor
Fórmula Estrutural
Nome IUPAC
N-(2,4-ditert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1H-quinoline-3-carboxamide;1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-N-[1-[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide
Número CAS
Sem informação.
PubChem
72722243
DrugBank
Sem informação.
ChemSpider
Sem informação.
Código ATC
R07A
|
R07AX31
DCB
Sem informação.
UNII
Sem informação.
KEGG
D11042
ChEBI
Sem informação.
ChEMBL
Sem informação.
Fórmula química
C50H55F3N4O9
Massa molar
913.004 g/mol
SMILES
CC(C)(C)C1=CC(=C(C=C1NC(=O)C2=CNC3=CC=CC=C3C2=O)O)C(C)(C)C.CC(C)(CO)C1=CC2=CC(=C(C=C2N1CC(CO)O)F)NC(=O)C3(CC3)C4=CC5=C(C=C4)OC(O5)(F)F
InChI
InChI=1S/C26H27F3N2O6.C24H28N2O3/c1-24(2,13-33)22-8-14-7-18(17(27)10-19(14)31(22)11-16(34)12-32)30-23(35)25(5-6-25)15-3-4-20-21(9-15)37-26(28,29)36-20;1-23(2,3)16-11-17(24(4,5)6)20(27)12-19(16)26-22(29)15-13-25-18-10-8-7-9-14(18)21(15)28/h3-4,7-10,16,32-34H,5-6,11-13H2,1-2H3,(H,30,35);7-13,27H,1-6H3,(H,25,28)(H,26,29)/t16-;/m1./s1
Key
NETGOEWJJZQLCO-PKLMIRHRSA-N
Ponto de fusão
Sem informação.
Ponto de ebulição
Sem informação.
Solubilidade
Sem informação.
Biodisponibilidade
Após a administração de tezacaftor e ivacaftor, a concentração plasmática dos dois compostos atingiu o estado estacionário no prazo de 8 dias para o tiazacetador e 2-5 dias para o ivacaftor. Quando atingido o estado estacionário, o acúmulo de ambos será de 1,5 para o tezacaftor e 2,2 para o ivacaftor. ACmax, tmax e AUC do tiazacetador, quando administrado com ivacaftor, é de 5,95 mcg / ml, 2-6 h e 84,5 mcg.h / ml, respectivamente. A exposição de tazacaftor / ivacaftor é 3 vezes mais elevada quando administrada com alta - Gordura contendo alimentos.
Metabolismo
O tezacaftor é metabolizado extensivamente no ser humano. Os dados in vitro sugerem que o tezacaftor é metabolizado principalmente pela CYP3A4 e CYP3A5. Após a administração oral de uma dose única de 100 mg de 14C-tezacaftor a indivíduos saudáveis do sexo masculino, o M1-TEZ, M2- TEZ, e M5-TEZ foram os 3 principais metabólitos do tezacaftor em circulação no ser humano, contribuindo com 15%, 31% e 33% da radioactividade total, respectivamente. No estado de equilíbrio, para cada um dos metabólitos, a exposição ao M1-TEZ, M2-TEZ e M5-TEZ é, aproximadamente, 1,5 vezes mais elevada do que para o tezacaftor. O M1-TEZ tem uma potência semelhante à do tezacaftor e é considerado farmacologicamente activo. O M2-TEZ é muito menos activo farmacologicamente do que o tezacaftor ou o M1-TEZ, e o M5-TEZ não é considerado farmacologicamente activo. Outro metabólito menor em circulação, o M3-TEZ, é formado por glucoronidação directa do tezacaftor.
O ivacaftor é também metabolizado extensivamente no ser humano. Os dados in vitro e in vivo indicam que o ivacaftor é metabolizado primariamente pela CYP3A4 e CYP3A5. O M1-IVA e M6- IVA são os dois metabólitos principais do ivacaftor no ser humano. O M1-IVA tem aproximadamente um sexto da potência do ivacaftor e é considerado farmacologicamente activo. O M6-IVA não é considerado farmacologicamente activo.
Desconhece-se o efeito da actividade potencialmente reduzida da CYP3A4 em doentes portadores da variante CYP3A4*22 sobre as exposições do tezacaftor e do ivacaftor.
O ivacaftor é também metabolizado extensivamente no ser humano. Os dados in vitro e in vivo indicam que o ivacaftor é metabolizado primariamente pela CYP3A4 e CYP3A5. O M1-IVA e M6- IVA são os dois metabólitos principais do ivacaftor no ser humano. O M1-IVA tem aproximadamente um sexto da potência do ivacaftor e é considerado farmacologicamente activo. O M6-IVA não é considerado farmacologicamente activo.
Desconhece-se o efeito da actividade potencialmente reduzida da CYP3A4 em doentes portadores da variante CYP3A4*22 sobre as exposições do tezacaftor e do ivacaftor.
Semi-Vida
Após a administração de tezacaftor em associação com o ivacaftor no estado de equilíbrio, em FQ doentes, as semi-vidas terminais médias (DP) do tezacaftor e do ivacaftor foram de, aproximadamente, 156 (52,7) e de 9,3 (1,7) horas, respectivamente. As semi-vidas de eliminação médias (DP) para o M1-TEZ, M2-TEZ e M5-TEZ foram semelhantes às do composto original. As semi-vidas de eliminação médias (DP) para o M1-IVA e M6-IVA foram de 11,3 (2,12) h e de 14,4 (6,14) h, respectivamente.
Ligação plasmática
O tezacaftor liga-se às proteínas do plasma em aproximadamente 99%, primariamente à albumina.
O ivacaftor liga-se às proteínas do plasma em aproximadamente 99%, primariamente à alfa 1-ácido glicoproteína e à albumina.
O ivacaftor liga-se às proteínas do plasma em aproximadamente 99%, primariamente à alfa 1-ácido glicoproteína e à albumina.
Excreção
Após a administração oral de 14C-tezacaftor, a maioria da dose (72%) foi excretada nas fezes (inalterada ou na forma do metabólito M2-TEZ) e cerca de 14% foi recuperada na urina (na sua maioria na forma do metabólito M2-TEZ), resultando numa recuperação global média de 86% até aos 21 dias após a dose. Menos de 1% da dose administrada foi excretada na urina na forma de tezacaftor inalterado, demonstrando que a excreção por via renal não é a principal via de eliminação do tezacaftor no ser humano.
Após a administração oral de ivacaftor isoladamente, a maioria do ivacaftor (87,8%) é eliminado nas fezes após conversão metabólica. A excreção urinária do ivacaftor na forma de fármaco inalterado foi desprezível.
Após a administração oral de ivacaftor isoladamente, a maioria do ivacaftor (87,8%) é eliminado nas fezes após conversão metabólica. A excreção urinária do ivacaftor na forma de fármaco inalterado foi desprezível.
Classificação legal
Sem informação.
Nome Comercial de Referência
Symkevi
Licença
Vertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd.
Cat. Gravidez
Evitar o uso durante a gravidez.
Estado Legal
MSRM restrita.
Via de Adm.
Oral.
Informação revista e actualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 11 de Novembro de 2021
