Aciclovir
O que é
O Aciclovir é um nucleosídeo análogo da purina, sintético, com actividade inibitória in vitro e in vivo contra os vírus do herpes humano, incluindo o vírus do Herpes simplex (VHs), tipos 1 e 2, o vírus Varicella zoster (VVZ), vírus Epstein-Barr (VEB) e Citomegalovirus (CMV).
Em culturas celulares, o Aciclovir tem maior actividade antiviral contra VHS-1, seguido (em ordem decrescente de potência) por VHS-2, VVZ, VEB e CMV.
Em culturas celulares, o Aciclovir tem maior actividade antiviral contra VHS-1, seguido (em ordem decrescente de potência) por VHS-2, VVZ, VEB e CMV.
Usos comuns
O Aciclovir é indicado para o tratamento de infecções de HSV e VZV.
Tipo
Molécula pequena.
Indicações
As formulações orais contendo Aciclovir estão indicadas nas seguintes situações:
- no tratamento de infecções por vírus Herpes simplex da pele e mucosas, incluindo herpes genital inicial e recorrente;
- na supressão (prevenção de recorrências) de infecções por Herpes simplex recorrentes em doentes imunocompetentes;
- na profilaxia de infecções por Herpes simplex em doentes imunocomprometidos;
- no tratamento de infecções por Herpes zoster (varicela e zona).
Os estudos efectuados têm demonstrado que o tratamento com aciclovir no início da infecção tem um efeito benéfico na dor e pode reduzir a incidência de nevralgia pós-herpética (dor associada ao Herpes zoster);
- no controlo de alguns doentes gravemente imunocomprometidos, nomeadamente com doença VIH em estado avançado (contagem de células CD4+ < 200/mm3, incluindo doentes com SIDA ou complexo relacionado com a SIDA grave), ou após transplante da medula óssea.
Estudos demonstraram que o Aciclovir administrado por via oral, em simultâneo com terapêutica anti-retrovírica (principalmente com Zidovudina por via oral), reduziu a mortalidade em doentes com doença VIH em estado avançado e que o Aciclovir por via oral precedido de um mês de tratamento com Aciclovir IV reduziu a mortalidade em doentes sujeitos a transplante da medula óssea.
Ficou ainda demonstrado que o Aciclovir por via oral teve efeito profiláctico efectivo da ocorrência de doença por vírus herpes.
O Aciclovir creme está indicado no tratamento de herpes labial recorrente enquanto lesão cutânea resultante da infecção por vírus Herpes simplex.
Aciclovir injectável está indicado para o tratamento de infecções graves ou recorrentes provocadas pelo vírus Herpes simplex tipos I e II e infecções graves provocadas pelo vírus Varicella zoster.
Está também indicado para encefalites herpéticas e em episódios graves de herpes genital em doentes não imunocomprometidos.
Aciclovir está indicado na profilaxia de infecções por CMV em indivíduos sujeitos a transplantes de medula óssea.
Demonstrou-se que o aciclovir intravenoso em doses elevadas, reduz a incidência e atrasa o início da infecção por CMV.
- no tratamento de infecções por vírus Herpes simplex da pele e mucosas, incluindo herpes genital inicial e recorrente;
- na supressão (prevenção de recorrências) de infecções por Herpes simplex recorrentes em doentes imunocompetentes;
- na profilaxia de infecções por Herpes simplex em doentes imunocomprometidos;
- no tratamento de infecções por Herpes zoster (varicela e zona).
Os estudos efectuados têm demonstrado que o tratamento com aciclovir no início da infecção tem um efeito benéfico na dor e pode reduzir a incidência de nevralgia pós-herpética (dor associada ao Herpes zoster);
- no controlo de alguns doentes gravemente imunocomprometidos, nomeadamente com doença VIH em estado avançado (contagem de células CD4+ < 200/mm3, incluindo doentes com SIDA ou complexo relacionado com a SIDA grave), ou após transplante da medula óssea.
Estudos demonstraram que o Aciclovir administrado por via oral, em simultâneo com terapêutica anti-retrovírica (principalmente com Zidovudina por via oral), reduziu a mortalidade em doentes com doença VIH em estado avançado e que o Aciclovir por via oral precedido de um mês de tratamento com Aciclovir IV reduziu a mortalidade em doentes sujeitos a transplante da medula óssea.
Ficou ainda demonstrado que o Aciclovir por via oral teve efeito profiláctico efectivo da ocorrência de doença por vírus herpes.
O Aciclovir creme está indicado no tratamento de herpes labial recorrente enquanto lesão cutânea resultante da infecção por vírus Herpes simplex.
Aciclovir injectável está indicado para o tratamento de infecções graves ou recorrentes provocadas pelo vírus Herpes simplex tipos I e II e infecções graves provocadas pelo vírus Varicella zoster.
Está também indicado para encefalites herpéticas e em episódios graves de herpes genital em doentes não imunocomprometidos.
Aciclovir está indicado na profilaxia de infecções por CMV em indivíduos sujeitos a transplantes de medula óssea.
Demonstrou-se que o aciclovir intravenoso em doses elevadas, reduz a incidência e atrasa o início da infecção por CMV.
Classificação CFT
1.3.2 : Outros antivíricos
13.1.4 : Antivíricos
Mecanismo de ação
O Aciclovir difere de análogos de nucleósidos em anteriores contendo apenas uma estrutura de nucleósido parcial: o anel de açúcar é substituído por uma estrutura de cadeia aberta.
É selectivamente convertido em monofosfato de guanosina - acyclo (acyclo -GMP) por quinase de timidina viral, o que é muito mais eficaz (3000 vezes) na fosforilação celular de timidina-quinase.
Posteriormente, a forma monofosfato é ainda fosforilada na forma trifosfato activo, trifosfato acyclo - guanosina (acyclo-GTP) por quinases celulares.
Acyclo-GTP tem aproximadamente 100 vezes maior afinidade do que com polimerase viral celular.
Como substrato, acyclo-GTP é incorporada no ADN viral, o que resulta numa terminação prematura da cadeia.
Embora o Aciclovir se assemelha a um nucleótido, que não tem uma extremidade 3'.
Portanto, após a sua incorporação numa cadeia de ADN em crescimento, não podem ser adicionados nucleotídeos adicionais a esta vertente.
Também tem sido demonstrado que as enzimas virais não podem remover acyclo-GTP a partir da cadeia, o que resulta na inibição de uma maior actividade de polimerase de ADN.
Acyclo-GTP é metabolizado muito rapidamente no interior da célula, possivelmente por fosfatases celulares.
É selectivamente convertido em monofosfato de guanosina - acyclo (acyclo -GMP) por quinase de timidina viral, o que é muito mais eficaz (3000 vezes) na fosforilação celular de timidina-quinase.
Posteriormente, a forma monofosfato é ainda fosforilada na forma trifosfato activo, trifosfato acyclo - guanosina (acyclo-GTP) por quinases celulares.
Acyclo-GTP tem aproximadamente 100 vezes maior afinidade do que com polimerase viral celular.
Como substrato, acyclo-GTP é incorporada no ADN viral, o que resulta numa terminação prematura da cadeia.
Embora o Aciclovir se assemelha a um nucleótido, que não tem uma extremidade 3'.
Portanto, após a sua incorporação numa cadeia de ADN em crescimento, não podem ser adicionados nucleotídeos adicionais a esta vertente.
Também tem sido demonstrado que as enzimas virais não podem remover acyclo-GTP a partir da cadeia, o que resulta na inibição de uma maior actividade de polimerase de ADN.
Acyclo-GTP é metabolizado muito rapidamente no interior da célula, possivelmente por fosfatases celulares.
Posologia orientativa
Oral:
Tratamento de infecções por Herpes simplex no adulto:
200 mg, cinco vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 4 horas, omitindo a dose da noite.
A duração do tratamento deve ser de 5 dias, no entanto, em infecções iniciais graves poderá ser necessário o seu prolongamento.
Em doentes gravemente imunocomprometidos (p.ex. após transplante de medula óssea) ou com absorção intestinal deficiente, a dose pode ser duplicada para 400 mg, ou em alternativa, poderá considerar-se a administração intravenosa.
O tratamento deve iniciar-se o mais cedo possível após o início da infecção; em caso de episódios recorrentes, deve ser preferencialmente administrado durante a fase prodrómica ou quando do aparecimento das lesões.
Supressão de Herpes simplex no adulto:
Doentes imunocompetentes: 200 mg, quatro vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 6 horas.
Muitos doentes poderão ser convenientemente tratados com um regime posológico de 400 mg, duas vezes por dia, com intervalos de aproximadamente 12 horas.
A titulação da dosagem até 200 mg de Aciclovir, três vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 8 horas, ou mesmo duas vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 12 horas, pode revelar-se eficaz.
Alguns doentes poderão experimentar infecções inesperadas quando tratados com doses diárias totais de 800 mg.
O tratamento deve ser interrompido periodicamente, em intervalos de 6 a 12 meses, de forma a observar possíveis alterações no curso natural da doença.
Profilaxia de infecções por Herpes simplex no adulto:
Doentes imunocomprometidos: 200 mg, quatro vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 6 horas.
Em doentes gravemente imunocomprometidos (por ex. após transplante de medula) ou com absorção intestinal insuficiente, a dose pode ser duplicada para 400 mg.
Em alternativa, poderá considerar-se a administração intravenosa.
A duração da administração profiláctica é determinada pela duração do período de risco.
Tratamento da varicela e zona no adulto:
800 mg, cinco vezes por dia, com intervalos de aproximadamente 4 horas, omitindo a dose da noite.
O tratamento deverá prosseguir durante 7 dias.
Nos doentes gravemente imunocomprometidos (p.ex. após transplante de medula óssea) ou em doentes com absorção intestinal deficiente, deve considerar-se a administração intravenosa.
O tratamento deve iniciar-se o mais cedo possível após o início da infecção.
A terapêutica produz melhores resultados quando iniciada o mais cedo possível após o aparecimento das erupções cutâneas.
Controlo de doentes gravemente imunocomprometidos 800 mg, quatro vezes por dia, com intervalos de aproximadamente seis horas.
No controlo de doentes sujeitos a transplante da medula óssea, esta administração deve ser precedida de até um mês de terapêutica com Aciclovir por via intravenosa.
A duração do tratamento em doentes sujeitos a transplante da medula óssea foi estudada durante 6 meses (de 1 a 7 meses após o transplante).
Em doentes com doença VIH em estado avançado, o estudo teve a duração de 12 meses, mas é provável que estes doentes beneficiem de um tratamento mais prolongado.
Posologia na criança:
Não se recomenda a administração de comprimidos a crianças com menos de 12 anos ou peso inferior a 30 kg.
Nestes casos, devem ser utilizadas outras formas farmacêuticas alternativas existentes.
Posologia na criança no tratamento de infecções por Herpes simplex: 40 a 80 mg/kg/dia dividido em 3 a 4 doses (máximo: 1000 mg/dia).
Posologia no tratamento de infecções por Herpes zoster (varicela): 80 mg/kg/dia dividido em 4 doses durante 5 dias (máximo: 3200 mg/dia).
Cutâneo:
Adultos e crianças com idade igual ou superior a 12 anos:
Aciclovir creme deve ser aplicado cinco vezes por dia, com intervalos aproximados de 4 horas, omitindo a aplicação da noite.
Deve ser aplicado nas lesões ou lesões eminentes o mais cedo possível após o início de uma infecção.
Nos episódios recorrentes é particularmente importante iniciar o tratamento no período prodrómico ou aquando do aparecimento das lesões.
Estudos em doentes com herpes labial demonstraram que o tratamento é eficaz se começado após o aparecimento das lesões.
O tratamento deve ser efectuado durante quatro dias.
Se após quatro dias não se tiver conseguido cicatrização, o tratamento poderá ser continuado até 10 dias.
Se as lesões ainda estiverem presentes ao fim dos 10 dias, os utilizadores deverão ser aconselhados a consultar o médico.
Crianças de 2 a 12 anos:
Recomenda-se a utilização, sob aconselhamento médico, de Aciclovir creme nas mesmas posologias dos adultos pelas seguintes razões:
- o estrato córneo das crianças ser comparável ao dos adultos;
- o limite potencial para a absorção sistémica a partir do Aciclovir creme não levantar questões de segurança;
- não existirem provas que sugiram que a história natural dos episódios recorrentes de herpes labial varie entre os diferentes grupos etários.
Injectável:
Posologia no adulto:
A dose em doentes obesos deve ser calculada a partir do seu peso ideal em vez do peso actual.
- infecção a H.simplex ou Varicella zoster: 5 mg/kg de peso corporal de 8 em 8 horas, durante 7 dias;
- infecções severas em fase inicial de herpes genital: 5 mg/kg de peso corporal de 8 em 8 horas, durante 5 dias;
- encefalite herpética ou doentes imunocomprometidos com infecção por Varicella zoster:
10 mg/kg de peso corporal de 8 em 8 horas, durante 10 dias;
- profilaxia de infecções por CMV em indivíduos submetidos a transplante de medula óssea: 500 mg/m2 três vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente 8 horas.
A duração do tratamento recomendada é desde 5 dias antes até 30 dias após o transplante.
Posologia na criança:
A dose de Aciclovir em crianças de 3 meses a 12 anos de idade é calculada em função da área corporal.
- infecção a H. simplex ou Varicella zoster: 250 mg/m2 de área corporal de 8 em 8 horas, durante 7 dias;
- infecções severas em fase inicial de herpes genital: 250 mg/m2 de área corporal de 8 em 8 horas, durante 5 dias;
- encefalite herpética ou crianças imunocomprometidas com infecção por Varicella zoster: 500 mg/m2 de 8 em 8 horas, durante 7 dias;
- profilaxia de infecção por CMV em crianças com idade superior a 2 anos, submetidas a transplante de medula óssea: administrar a dose para adultos (embora a informação disponível seja limitada).
Em crianças com insuficiência renal, a dose deverá ser ajustada de acordo com o grau de insuficiência.
Posologia no recém-nascido:
A dose de Aciclovir no recém-nascido é calculada em função do peso corporal.
- infecção a H. simplex: 10 mg/kg de peso corporal de 8 em 8 horas.
O tratamento da encefalite herpética e das infecções por H. simplex no recém-nascido tem geralmente a duração de 10 dias.
Tratamento de infecções por Herpes simplex no adulto:
200 mg, cinco vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 4 horas, omitindo a dose da noite.
A duração do tratamento deve ser de 5 dias, no entanto, em infecções iniciais graves poderá ser necessário o seu prolongamento.
Em doentes gravemente imunocomprometidos (p.ex. após transplante de medula óssea) ou com absorção intestinal deficiente, a dose pode ser duplicada para 400 mg, ou em alternativa, poderá considerar-se a administração intravenosa.
O tratamento deve iniciar-se o mais cedo possível após o início da infecção; em caso de episódios recorrentes, deve ser preferencialmente administrado durante a fase prodrómica ou quando do aparecimento das lesões.
Supressão de Herpes simplex no adulto:
Doentes imunocompetentes: 200 mg, quatro vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 6 horas.
Muitos doentes poderão ser convenientemente tratados com um regime posológico de 400 mg, duas vezes por dia, com intervalos de aproximadamente 12 horas.
A titulação da dosagem até 200 mg de Aciclovir, três vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 8 horas, ou mesmo duas vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 12 horas, pode revelar-se eficaz.
Alguns doentes poderão experimentar infecções inesperadas quando tratados com doses diárias totais de 800 mg.
O tratamento deve ser interrompido periodicamente, em intervalos de 6 a 12 meses, de forma a observar possíveis alterações no curso natural da doença.
Profilaxia de infecções por Herpes simplex no adulto:
Doentes imunocomprometidos: 200 mg, quatro vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 6 horas.
Em doentes gravemente imunocomprometidos (por ex. após transplante de medula) ou com absorção intestinal insuficiente, a dose pode ser duplicada para 400 mg.
Em alternativa, poderá considerar-se a administração intravenosa.
A duração da administração profiláctica é determinada pela duração do período de risco.
Tratamento da varicela e zona no adulto:
800 mg, cinco vezes por dia, com intervalos de aproximadamente 4 horas, omitindo a dose da noite.
O tratamento deverá prosseguir durante 7 dias.
Nos doentes gravemente imunocomprometidos (p.ex. após transplante de medula óssea) ou em doentes com absorção intestinal deficiente, deve considerar-se a administração intravenosa.
O tratamento deve iniciar-se o mais cedo possível após o início da infecção.
A terapêutica produz melhores resultados quando iniciada o mais cedo possível após o aparecimento das erupções cutâneas.
Controlo de doentes gravemente imunocomprometidos 800 mg, quatro vezes por dia, com intervalos de aproximadamente seis horas.
No controlo de doentes sujeitos a transplante da medula óssea, esta administração deve ser precedida de até um mês de terapêutica com Aciclovir por via intravenosa.
A duração do tratamento em doentes sujeitos a transplante da medula óssea foi estudada durante 6 meses (de 1 a 7 meses após o transplante).
Em doentes com doença VIH em estado avançado, o estudo teve a duração de 12 meses, mas é provável que estes doentes beneficiem de um tratamento mais prolongado.
Posologia na criança:
Não se recomenda a administração de comprimidos a crianças com menos de 12 anos ou peso inferior a 30 kg.
Nestes casos, devem ser utilizadas outras formas farmacêuticas alternativas existentes.
Posologia na criança no tratamento de infecções por Herpes simplex: 40 a 80 mg/kg/dia dividido em 3 a 4 doses (máximo: 1000 mg/dia).
Posologia no tratamento de infecções por Herpes zoster (varicela): 80 mg/kg/dia dividido em 4 doses durante 5 dias (máximo: 3200 mg/dia).
Cutâneo:
Adultos e crianças com idade igual ou superior a 12 anos:
Aciclovir creme deve ser aplicado cinco vezes por dia, com intervalos aproximados de 4 horas, omitindo a aplicação da noite.
Deve ser aplicado nas lesões ou lesões eminentes o mais cedo possível após o início de uma infecção.
Nos episódios recorrentes é particularmente importante iniciar o tratamento no período prodrómico ou aquando do aparecimento das lesões.
Estudos em doentes com herpes labial demonstraram que o tratamento é eficaz se começado após o aparecimento das lesões.
O tratamento deve ser efectuado durante quatro dias.
Se após quatro dias não se tiver conseguido cicatrização, o tratamento poderá ser continuado até 10 dias.
Se as lesões ainda estiverem presentes ao fim dos 10 dias, os utilizadores deverão ser aconselhados a consultar o médico.
Crianças de 2 a 12 anos:
Recomenda-se a utilização, sob aconselhamento médico, de Aciclovir creme nas mesmas posologias dos adultos pelas seguintes razões:
- o estrato córneo das crianças ser comparável ao dos adultos;
- o limite potencial para a absorção sistémica a partir do Aciclovir creme não levantar questões de segurança;
- não existirem provas que sugiram que a história natural dos episódios recorrentes de herpes labial varie entre os diferentes grupos etários.
Injectável:
Posologia no adulto:
A dose em doentes obesos deve ser calculada a partir do seu peso ideal em vez do peso actual.
- infecção a H.simplex ou Varicella zoster: 5 mg/kg de peso corporal de 8 em 8 horas, durante 7 dias;
- infecções severas em fase inicial de herpes genital: 5 mg/kg de peso corporal de 8 em 8 horas, durante 5 dias;
- encefalite herpética ou doentes imunocomprometidos com infecção por Varicella zoster:
10 mg/kg de peso corporal de 8 em 8 horas, durante 10 dias;
- profilaxia de infecções por CMV em indivíduos submetidos a transplante de medula óssea: 500 mg/m2 três vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente 8 horas.
A duração do tratamento recomendada é desde 5 dias antes até 30 dias após o transplante.
Posologia na criança:
A dose de Aciclovir em crianças de 3 meses a 12 anos de idade é calculada em função da área corporal.
- infecção a H. simplex ou Varicella zoster: 250 mg/m2 de área corporal de 8 em 8 horas, durante 7 dias;
- infecções severas em fase inicial de herpes genital: 250 mg/m2 de área corporal de 8 em 8 horas, durante 5 dias;
- encefalite herpética ou crianças imunocomprometidas com infecção por Varicella zoster: 500 mg/m2 de 8 em 8 horas, durante 7 dias;
- profilaxia de infecção por CMV em crianças com idade superior a 2 anos, submetidas a transplante de medula óssea: administrar a dose para adultos (embora a informação disponível seja limitada).
Em crianças com insuficiência renal, a dose deverá ser ajustada de acordo com o grau de insuficiência.
Posologia no recém-nascido:
A dose de Aciclovir no recém-nascido é calculada em função do peso corporal.
- infecção a H. simplex: 10 mg/kg de peso corporal de 8 em 8 horas.
O tratamento da encefalite herpética e das infecções por H. simplex no recém-nascido tem geralmente a duração de 10 dias.
Administração
Oral:
Engolir os comprimidos inteiros com um copo de água. O comprimido de 800 mg pode ser dividido pela ranhura apenas para ajudar a deglutição (as duas partes resultantes da quebra do comprimido podem não corresponder a doses iguais).
Cutâneo:
Os utilizadores deverão lavar as mãos antes e após a aplicação do creme. Deverão também evitar tocar ou coçar as lesões com as mãos ou mesmo com uma toalha, de modo a não agravar ou transferir a infecção.
Injectável:
O Aciclovir é administrado no hospital numa veia (perfusão intravenosa lenta) durante 1 hora.
Engolir os comprimidos inteiros com um copo de água. O comprimido de 800 mg pode ser dividido pela ranhura apenas para ajudar a deglutição (as duas partes resultantes da quebra do comprimido podem não corresponder a doses iguais).
Cutâneo:
Os utilizadores deverão lavar as mãos antes e após a aplicação do creme. Deverão também evitar tocar ou coçar as lesões com as mãos ou mesmo com uma toalha, de modo a não agravar ou transferir a infecção.
Injectável:
O Aciclovir é administrado no hospital numa veia (perfusão intravenosa lenta) durante 1 hora.
Contraindicações
Hipersensibilidade à substância activa (aciclovir), ao valaciclovir.
O Aciclovir creme está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade conhecida ao aciclovir, valaciclovir, propilenoglicol.
Não se recomenda a utilização de Aciclovir em crianças com menos de 2 anos de idade.
O Aciclovir creme está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade conhecida ao aciclovir, valaciclovir, propilenoglicol.
Não se recomenda a utilização de Aciclovir em crianças com menos de 2 anos de idade.
Efeitos indesejáveis/adversos
Reacções alérgicas graves
No caso de uma reacção alérgica grave, deve parar de utilizar Aciclovir e contactar um médico imediatamente. Pode necessitar de tratamento médico urgente.
Os sinais incluem um rápido início de:
- erupção cutânea grave, comichão ou manchas na pele
- inchaço da face, lábios, língua ou outras partes do corpo
- falta de ar, pieira ou dificuldades em respirar.
Em doentes a tomar Aciclovir é frequente ocorrerem dores de cabeça, tonturas, náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, prurido (comichão) e erupção cutânea (incluindo fotossensibilidade, sensibilidade à luz).
Tem ocorrido com pouca frequência urticária e alopécia (queda de cabelo) difusa acelerada. Dado a alopécia difusa acelerada estar associada a uma larga variedade de fármacos e doenças, a relação entre este efeito adverso e o tratamento com Aciclovir ainda não é clara.
Existem relatos raros de anafilaxia (reacção alérgica grave ou ocasionalmente fatal), dispneia (dificuldade na respiração), aumento reversível da bilirrubina e das enzimas hepáticas, edema angioneurótico (inchaço repentino da face ou pescoço com dificuldade em respirar e/ou comichão e erupção cutânea, muitas vezes como reacção alérgica) e aumento dos níveis de ureia e creatinina no sangue.
Muito raramente pode ocorrer fadiga, febre, diminuição dos índices hematológicos (anemia (redução do número de glóbulos vermelhos), leucopenia (redução do número de glóbulos brancos), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas)), icterícia (pele e parte branca dos olhos amarelados), hepatite (inflamação do fígado) e insuficiência renal aguda.
Os seguintes efeitos reversíveis são geralmente observados em doentes com diminuição da função renal aos quais foi administrada uma dose superior à recomendada, ou com outros factores predisponentes: agitação, confusão, tremor, ataxia (falta de coordenação dos movimentos do corpo), disartria (perturbações na fala), alucinações (perceções anormais), sintomas psicóticos (perturbações de controlo do seu próprio comportamento e acções), convulsões, sonolência, encefalopatia (afecção do cérebro) e coma (estado de inconsciência profunda e prolongada).
No caso de uma reacção alérgica grave, deve parar de utilizar Aciclovir e contactar um médico imediatamente. Pode necessitar de tratamento médico urgente.
Os sinais incluem um rápido início de:
- erupção cutânea grave, comichão ou manchas na pele
- inchaço da face, lábios, língua ou outras partes do corpo
- falta de ar, pieira ou dificuldades em respirar.
Em doentes a tomar Aciclovir é frequente ocorrerem dores de cabeça, tonturas, náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, prurido (comichão) e erupção cutânea (incluindo fotossensibilidade, sensibilidade à luz).
Tem ocorrido com pouca frequência urticária e alopécia (queda de cabelo) difusa acelerada. Dado a alopécia difusa acelerada estar associada a uma larga variedade de fármacos e doenças, a relação entre este efeito adverso e o tratamento com Aciclovir ainda não é clara.
Existem relatos raros de anafilaxia (reacção alérgica grave ou ocasionalmente fatal), dispneia (dificuldade na respiração), aumento reversível da bilirrubina e das enzimas hepáticas, edema angioneurótico (inchaço repentino da face ou pescoço com dificuldade em respirar e/ou comichão e erupção cutânea, muitas vezes como reacção alérgica) e aumento dos níveis de ureia e creatinina no sangue.
Muito raramente pode ocorrer fadiga, febre, diminuição dos índices hematológicos (anemia (redução do número de glóbulos vermelhos), leucopenia (redução do número de glóbulos brancos), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas)), icterícia (pele e parte branca dos olhos amarelados), hepatite (inflamação do fígado) e insuficiência renal aguda.
Os seguintes efeitos reversíveis são geralmente observados em doentes com diminuição da função renal aos quais foi administrada uma dose superior à recomendada, ou com outros factores predisponentes: agitação, confusão, tremor, ataxia (falta de coordenação dos movimentos do corpo), disartria (perturbações na fala), alucinações (perceções anormais), sintomas psicóticos (perturbações de controlo do seu próprio comportamento e acções), convulsões, sonolência, encefalopatia (afecção do cérebro) e coma (estado de inconsciência profunda e prolongada).
Advertências
Gravidez:Quando estiver grávida só deve utilizar Aciclovir quando o médico o indicar.
Aleitamento:Não se sabe se o Aciclovir passa para o leite materno. Só deve utilizar Aciclovir quando o médico o indicar.
Insuf. Renal:Reduzir dose para administração IV na IR ligeira; reduzir dose para administração IV ou oral na IR moderada e grave.
Precauções gerais
Mulheres com herpes genital podem ser mais propensos a desenvolver cancro do colo do útero (abertura para o útero). Portanto, é muito importante que os testes de Papanicolau sejam feitos pelo menos uma vez por ano para verificar se há cancro. O cancro do colo do útero pode ser curado se detectado e tratado precocemente.
Se os sintomas não melhorarem ao fim de uma semana, ou se piorarem, consultar o Médico.
Considerar a possibilidade de resistência viral ao Aciclovir se pouca ou nenhuma melhora se verificar nos sintomas durante a terapia.
As áreas afectadas pelo herpes devem ser mantidas o melhor possível limpas e secas. Além disso, usar roupas folgadas para evitar o atrito nas feridas (formação de bolhas).
A infecção por herpes dos órgãos genitais do seu parceiro, durante qualquer actividade sexual, pode ser capturada evitando que se espalhe. Embora possa ser infectado por herpes mesmo que o seu parceiro sexual não tenha sintomas, é mais provável que a infecção se espalhe se houver feridas presentes. Isso é verdade até que as feridas estejam completamente curados e as crostas tenham caído.
A utilização de um preservativo (profiláctico) pode ajudar a evitar a propagação do herpes. No entanto, um espermicida, geléia ou diafragma não vão ajudar a evitar a propagação do herpes. Portanto, é melhor evitar qualquer actividade sexual se você ou o seu parceiro tem quaisquer sintomas de herpes. Também é importante lembrar que o aciclovir não vai impedi-lo de espalhar o herpes para os outros.
Se os sintomas não melhorarem ao fim de uma semana, ou se piorarem, consultar o Médico.
Considerar a possibilidade de resistência viral ao Aciclovir se pouca ou nenhuma melhora se verificar nos sintomas durante a terapia.
As áreas afectadas pelo herpes devem ser mantidas o melhor possível limpas e secas. Além disso, usar roupas folgadas para evitar o atrito nas feridas (formação de bolhas).
A infecção por herpes dos órgãos genitais do seu parceiro, durante qualquer actividade sexual, pode ser capturada evitando que se espalhe. Embora possa ser infectado por herpes mesmo que o seu parceiro sexual não tenha sintomas, é mais provável que a infecção se espalhe se houver feridas presentes. Isso é verdade até que as feridas estejam completamente curados e as crostas tenham caído.
A utilização de um preservativo (profiláctico) pode ajudar a evitar a propagação do herpes. No entanto, um espermicida, geléia ou diafragma não vão ajudar a evitar a propagação do herpes. Portanto, é melhor evitar qualquer actividade sexual se você ou o seu parceiro tem quaisquer sintomas de herpes. Também é importante lembrar que o aciclovir não vai impedi-lo de espalhar o herpes para os outros.
Cuidados com a dieta
Não interfere com alimentos e bebidas.
Resposta à overdose
Procurar atendimento médico de emergência, ou ligar para o Centro de intoxicações.
O Aciclovir é parcialmente absorvido no tracto gastrintestinal. Em caso de ingestão de uma dose única até 20 g, não é provável a ocorrência de efeitos tóxicos graves.
A sobredosagem acidental e recorrente de Aciclovir ao longo de vários dias tem sido associada a efeitos gastrintestinais (náuseas e vómitos) e neurológicos (cefaleias e confusão).
A sobredosagem de Aciclovir intravenoso resultou no aumento da creatinina sérica, ureia e nitrogénio sanguíneos e consequente insuficiência renal.
Efeitos neurológicos incluindo confusão, alucinações, agitação, convulsões e coma foram descritos em associação com sobredosagem.
Tratamento:
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para identificar sintomas de sobredosagem.
A hemodiálise favorece significativamente a remoção de Aciclovir do sangue e pode, portanto, ser considerada uma opção na resolução da sobredosagem deste medicamento.
O Aciclovir é parcialmente absorvido no tracto gastrintestinal. Em caso de ingestão de uma dose única até 20 g, não é provável a ocorrência de efeitos tóxicos graves.
A sobredosagem acidental e recorrente de Aciclovir ao longo de vários dias tem sido associada a efeitos gastrintestinais (náuseas e vómitos) e neurológicos (cefaleias e confusão).
A sobredosagem de Aciclovir intravenoso resultou no aumento da creatinina sérica, ureia e nitrogénio sanguíneos e consequente insuficiência renal.
Efeitos neurológicos incluindo confusão, alucinações, agitação, convulsões e coma foram descritos em associação com sobredosagem.
Tratamento:
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para identificar sintomas de sobredosagem.
A hemodiálise favorece significativamente a remoção de Aciclovir do sangue e pode, portanto, ser considerada uma opção na resolução da sobredosagem deste medicamento.
Terapêutica interrompida
Oral:
Não tomar uma dose a dobrar para compensar uma que se esqueceu de tomar.
Cutâneo:
Não aplique uma dose a dobrar para compensar a dose que se esqueceu de aplicar. Se se esqueceu de aplicar uma dose, aplique-a assim que se lembrar e depois retome o intervalo habitual entre as doses.
Não tomar uma dose a dobrar para compensar uma que se esqueceu de tomar.
Cutâneo:
Não aplique uma dose a dobrar para compensar a dose que se esqueceu de aplicar. Se se esqueceu de aplicar uma dose, aplique-a assim que se lembrar e depois retome o intervalo habitual entre as doses.
Cuidados no armazenamento
Oral:
Conservar a uma temperatura inferior a 25ºC.
Cutâneo:
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
Injectável:
Embalagem fechada: Conservar a temperatura inferior a 25ºC.
Após reconstituição: Conservar a temperatura inferior a 25 ºC por um máximo de 12 horas.
Mantenha todos os medicamentos fora do alcance de crianças e animais de estimação.
Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu médico, enfermeiro ou farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.
Conservar a uma temperatura inferior a 25ºC.
Cutâneo:
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
Injectável:
Embalagem fechada: Conservar a temperatura inferior a 25ºC.
Após reconstituição: Conservar a temperatura inferior a 25 ºC por um máximo de 12 horas.
Mantenha todos os medicamentos fora do alcance de crianças e animais de estimação.
Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu médico, enfermeiro ou farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.
Espectro de susceptibilidade e tolerância bacteriológica
Activo contra a maior parte da família Herpesviridae; indicado, principalmente, para vírus herpes simples 1 e 2 e varicela-zoster.
Micofenolato de mofetil + Aciclovir
Observações: n.d.Interacções: Aciclovir: Observaram-se concentrações plasmáticas de aciclovir superiores quando o micofenolato de mofetil foi administrado em associação com o aciclovir, em comparação com a administração de aciclovir isoladamente. As alterações na farmacocinética do GAMF (glucoronido fenólico AMF) foram mínimas (GAMF aumentou em 8%) e não foram consideradas clinicamente significativas. Uma vez que as concentrações do GAMF no plasma aumentam em caso de insuficiência renal tal como as concentrações de aciclovir, existe um potencial para o micofenolato de mofetil e o aciclovir, ou para os seus pró-fármacos (por exemplo, valaciclovir), competirem pela secreção tubular e poderão ocorrer aumentos das concentrações de ambas as substâncias. - Aciclovir
Ácido micofenólico + Aciclovir
Observações: n.d.Interacções: Aciclovir e ganciclovir: O potencial para mielossupressão nos doentes em tratamento com Ácido micofenólico e aciclovir ou ganciclovir não foi estudado. Podem-se esperar níveis elevados de glucoronido do ácido micofenólico (GAMF) e aciclovir/ganciclovir quando o aciclovir/ganciclovir e Ácido micofenólico são administrados concomitantemente, possivelmente em resultado da competição pela via de excreção tubular. Não é provável que as alterações na farmacocinética do GAMF tenham significado clínico em doentes com função renal adequada. Em caso de insuficiência renal existe potencial para aumentos das concentrações plasmáticas de GAMF e aciclovir/ganciclovir; devem ser seguidas as recomendações posológicas para o aciclovir/ganciclovir e os doentes devem ser cuidadosamente observados. - Aciclovir
Aciclovir + Probenecida
Observações: Não se identificaram interações com grande significado clínico. O aciclovir é eliminado principalmente pela urina, na forma inalterada, por secreção tubular activa. Qualquer medicamento, administrado concomitantemente, que compita com este mecanismo pode aumentar as concentrações plasmáticas de aciclovir.Interacções: A probenecida e a cimetidina aumentam a AUC (Área sob a curva concentração-tempo) do aciclovir por este mecanismo, e reduzem a depuração renal do aciclovir. - Probenecida
Aciclovir + Micofenolato de mofetil
Observações: Não se identificaram interações com grande significado clínico. O aciclovir é eliminado principalmente pela urina, na forma inalterada, por secreção tubular activa. Qualquer medicamento, administrado concomitantemente, que compita com este mecanismo pode aumentar as concentrações plasmáticas de aciclovir.Interacções: Foi demonstrado um aumento similar das AUC plasmáticas do aciclovir e do metabólito inactivo de micofenolato mofetil, um agente imunossupressor usado em doentes transplantados, quando os dois medicamentos são administrados simultaneamente. Contudo, não é necessário ajuste da dose pelo largo índice terapêutico do aciclovir. - Micofenolato de mofetil
Bendamustina + Aciclovir
Observações: Não foram realizados estudos de interacção in vivo. Qualquer tratamento que reduza a capacidade de desempenho do doente ou afecte o funcionamento da medula óssea pode aumentar a toxicidade de Bendamustina. O metabolismo da bendamustina envolve a isoenzima 1A2 do citocromo P450 (CYP).Interacções: Existe a possibilidade de interacção com inibidores da CYP1A2, como a fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir e cimetidina. - Aciclovir
Aciclovir + Cimetidina
Observações: Não se identificaram interações com grande significado clínico. O aciclovir é eliminado principalmente pela urina, na forma inalterada, por secreção tubular activa. Qualquer medicamento, administrado concomitantemente, que compita com este mecanismo pode aumentar as concentrações plasmáticas de aciclovir.Interacções: A probenecida e a cimetidina aumentam a AUC (Área sob a curva concentração-tempo) do aciclovir por este mecanismo, e reduzem a depuração renal do aciclovir. - Cimetidina
Talimogene laherparepvec + Aciclovir
Observações: Não foram conduzidos estudos de interacção com Talimogene laherparepvec. O aciclovir e outros agentes antivirais podem interferir com a eficácia de Talimogene laherparepvec quando administrados por via sistémica ou tópica diretamente no local de injecção. Considere os riscos e benefícios do tratamento com Talimogene laherparepvec antes de administrar aciclovir ou outros agentes antivirais indicados para o controlo da infecção herpética.Interacções: O aciclovir e outros agentes antivirais podem interferir com a eficácia de Talimogene laherparepvec quando administrados por via sistémica ou tópica diretamente no local de injecção. Considere os riscos e benefícios do tratamento com Talimogene laherparepvec antes de administrar aciclovir ou outros agentes antivirais indicados para o controlo da infecção herpética. - Aciclovir
Atalureno + Aciclovir
Observações: Com base em estudos in vitro, o atalureno é um substrato da UGT1A9 e da proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP). Com base em estudos in vitro, o atalureno é um inibidor da UGT1A9, do transportador de aniões orgânicos 1 (OAT1), do transportador de aniões orgânicos 3 (OAT3) e do polipéptido transportador de aniões orgânicos 1B3 (OATP1B3). Com base nos estudos in vitro, não se prevê que o atalureno seja um inibidor do transporte mediado pela glicoproteína P nem do metabolismo mediado pelo citocromo P450. De forma semelhante, não se prevê que, in vivo, o atalureno seja um indutor das isoenzimas do citocromo P450. Medicamentos que afetam a glicoproteína-P transportadora In vitro, o atalureno não é um substrato da glicoproteína-P transportadora. É improvável que a farmacocinética do atalureno seja afetada por medicamentos que inibem a glicoproteína-P transportadora. Desconhece-se qual é o efeito da administração concomitante do atalureno com outros medicamentos nefrotóxicos. Em alguns destes casos, a desidratação pode ser um fator contribuinte. Os doentes devem manter uma hidratação adequada durante a toma do atalureno.Interacções: É necessário ter cuidado quando o atalureno for administrado de forma concomitante com medicamentos que são substratos da UGT1A9, OAT1, OAT3 ou OATP1B3 devido ao risco de aumento da concentração destes medicamentos (por exemplo, oseltamivir, aciclovir, ciprofloxacina, captopril, furosemida, bumetanida, valsartan, pravastatina, rosuvastatina, atorvastatina e pitavastatina). - Aciclovir
Atovaquona + Aciclovir
Observações: Dada a experiência ser limitada, deve tomar-se precaução ao associar outros fármacos com Atovaquona. A atovaquona liga-se fortemente às proteínas plasmáticas, devendo tomar-se precaução ao administrar Atovaquona simultaneamente com outros fármacos com elevada taxa de ligação às proteínas e com baixos índices terapêuticos. A atovaquona não afeta a farmacocinética, metabolismo ou extensão de ligação às proteínas da fenitoína in vivo.Interacções: Em ensaios clínicos com Atovaquona pequenas reduções das concentrações plasmáticas de atovaquona (mediana <3μg/ml) foram associadas à administração concomitante com paracetamol, benzodiazepinas, aciclovir, opiáceos, cefalosporinas, antidiarreicos e laxantes. A relação causal entre a alteração nas concentrações plasmáticas de atovaquona e a administração dos fármacos mencionados é desconhecida. - Aciclovir
Clofarabina + Aciclovir
Observações: Não foram realizados estudos formais de interacção com a clofarabina até à data. No entanto, não se conhecem interações clinicamente significativas com outros medicamentos ou testes laboratoriais. A clofarabina não é metabolizada, notoriamente, pelo sistema enzimático do citocromo P450 (CYP). Por conseguinte, é improvável que interaja com substâncias ativas que inibam ou induzam as enzimas do citocromo P450. Além disso, é improvável que a clofarabina iniba qualquer uma das 5 principais isoformas humanas do CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4) ou induza 2 destas isoformas (1A2 e 3A4), nas concentrações plasmáticas obtidas após a perfusão intravenosa de 52 mg/m2/dia. Como resultado, não é esperado que afete o metabolismo de substâncias ativas, que sejam substratos conhecidos para estas enzimas.Interacções: A clofarabina é excretada, predominantemente, pelo rim. Portanto, o uso concomitante de medicamentos, que estejam associados a toxicidade renal e os que são eliminados por secreção tubular, como AINEs, anfotericina B, metotrexato, aminosidas, organoplatinas, foscarnet, pentamidina, ciclosporina, tacrolimus, aciclovir e valganciclovir devem ser evitados particularmente durante os 5 dias do período de administração da clofarabina. - Aciclovir
Ospemifeno + Aciclovir
Observações: n.d.Interacções: Efeitos do ospemifeno sobre outros medicamentos: O ospemifeno e o seu metabólito principal, 4-hidroxiospemifeno, inibiram o transportador catiónico orgânico (OCT) in vitro em concentrações clinicamente relevantes. Por isso, o ospemifeno pode aumentar as concentrações dos medicamentos que são substratos do OCT1 (p.ex., metformina, aciclovir, ganciclovir e oxaliplatina). - Aciclovir
Zidovudina + Aciclovir
Observações: n.d.Interacções: A informação limitada dos ensaios clínicos, não sugere um aumento significativo do risco de reacções adversas com zidovudina quando administrada com cotrimoxazol, pentamidina nebulizada, pirimetamina e aciclovir, nas doses utilizadas na profilaxia. - Aciclovir
Netilmicina + Aciclovir
Observações: n.d.Interacções: Tal como para outros aminoglicosídeos, deve evitar-se o uso sistémico ou tópico concomitante e/ou sequencial de outros fármacos potencialmente neurotóxicos e/ou nefrotóxicos. A utilização concomitante de Netilmicina com outros fármacos potencialmente nefrotóxicos aumenta o risco de nefrotoxicidade. Estes fármacos incluem aminoglicosídeos, vancomicina, polimixina B, colistina, organoplatinas, metotrexato em doses elevadas, “ifosfamida pentamidina”, foscarnet, alguns agentes antivíricos (aciclovir, ganciclovir, adefovir, ciclovir, terovir), anfotericina B, imunossupressores, tais como a ciclosporina ou tacrolimus, e meios de contraste com iodo. Se a utilização de tal associação for necessária, a função renal deve ser rigorosamente monitorizada com testes laboratoriais apropriados. Deve ser evitado o uso concomitante e/ou sequencial, sistémico ou tópico, de outros fármacos potencialmente neurotóxicos e/ou nefrotóxicos, tais como a cisplatina, bacitracina, polimixina B, colistina, cefaloridina, anfotericina B, canamicina, aciclovir, gentamicina, amicacina, sisomicina, tobramicina, neomicina, estreptomicina, paromomicina, viomicina e vancomicina. - Aciclovir
Ifosfamida + Aciclovir
Observações: A administração sequencial ou a coadministração planeada de outras substâncias ou tratamentos que possam aumentar a probabilidade ou a gravidade dos efeitos tóxicos (por meio de interações farmacodinâmicas ou farmacocinéticas) requer uma avaliação individual cuidadosa do benefício esperado e dos riscos. Os doentes que recebem tais combinações devem ser cuidadosamente monitorizados para sinais de toxicidade de forma a permitir a intervenção atempada. Doentes tratados com ifosfamida e agentes que reduzem a sua ativação devem ser monitorizados para uma potencial redução de eficácia terapêutica e da necessidade de ajuste de dose.Interacções: Nefrotoxicidade aumentada pode resultar de um efeito combinado da ifosfamida e, por exemplo: Aciclovir Aminoglicosídeos Anfotericina Carboplatina Cisplatina - Aciclovir
Sirolímus + Aciclovir
Observações: Os estudos de interacção só foram realizados em adultos.Interacções: Não foi detetada nenhuma interacção farmacocinética com significado clínico entre o sirolímus e os seguintes fármacos: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida, metilprednisolona, nifedipina, prednisolona e trimetoprim/sulfametoxazol. - Aciclovir
Tacrolímus + Aciclovir
Observações: n.d.Interacções: Outras interacções que originaram efeitos clínicos prejudiciais: O uso concomitante de tacrolímus com medicamentos com efeitos nefrotóxicos ou neurotóxicos conhecidos poderá aumentar os níveis de toxicidade (por exemplo, os aminoglicosidos, os inibidores da girase, a vancomicina, o sulfametoxazol / trimetoprim, os AINEs, o ganciclovir ou o aciclovir). - Aciclovir
Letermovir + Aciclovir
Observações: Informação geral sobre as diferenças na exposição entre os diferentes regimes de tratamento com letermovir - A exposição plasmática esperada de letermovir difere consoante o regime terapêutico utilizado. Desta forma, as consequências clínicas das interações medicamentosas do letermovir vão depender do regime de letermovir utilizado, e se o letermovir está ou não associado à ciclosporina. - A associação de ciclosporina e letermovir pode levar a efeitos potenciados ou adicionais dos medicamentos concomitantes quando comparado com letermovir isoladamente.Interacções: Antivirais Aciclovir (400 mg dose única)/ letermovir (480 mg por dia): Não é necessário ajuste posológico. - Aciclovir
Doravirina + Lamivudina + Tenofovir + Aciclovir
Observações: Os estudos de interacção só foram realizados em adultos.Interacções: Efeitos de outros medicamentos sobre a doravirina, lamivudina e tenofovir disoproxil Tenofovir disoproxil Como o tenofovir é eliminado principalmente pelos rins através de uma combinação de filtração glomerular e secreção tubular activa, a administração concomitante de doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil com medicamentos que reduzem a função renal ou que competem por secreção tubular activa através de OAT1, OAT3 ou MRP4 pode aumentar as concentrações séricas de tenofovir. Devido ao componente tenofovir disoproxil da doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil, a utilização do medicamento deve ser evitada com a utilização concomitante ou recente de medicamentos nefrotóxicos. Alguns exemplos incluem, mas não estão limitados a, aciclovir, cidofovir, ganciclovir, valaciclovir, valganciclovir, aminoglicosidos (por exemplo, gentamicina) e AINEs de dose elevada ou múltiplos. - Aciclovir
Lamivudina + Nevirapina + Zidovudina + Aciclovir
Observações: n.d.Interacções: Aciclovir-Valaciclovir: Pode aumentar o efeito depressor da zidovudina no SNC. Monitorizar a terapia - Aciclovir
Clorfenamina + Dexametasona + Aciclovir
Observações: n.d.Interacções: Clorfenamina: Os IMAOs prolongam e intensificam o efeito dos anti-histamínicos, podendo ocorrer hipotensão grave. - Aciclovir
Daclizumab + Aciclovir
Observações: Uma vez que este medicamento é uma imunoglobulina, não são esperadas interacções metabólicas do tipo fármaco-fármaco.Interacções: Em ensaios clínicos, foram administrados com este medicamento, sem que tenha ocorrido interacção, os seguintes fármacos utilizados na terapêutica do transplante: ciclosporina, micofenolato mofetil, ganciclovir, aciclovir, tacrolimus, azatioprina, imunoglobulina antitimócito, muromonab-CD3 (OKT3) e corticosteróides. - Aciclovir
Informação revista e atualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 11 de Novembro de 2021
