BiodisponibilidadeA biodisponibilidade absoluta de uma dose única de 600 mg de darunavir isoladamente foi de, aproximadamente, 37%, aumentando para cerca de 82% na presença de 100 mg de ritonavir, duas vezes ao dia.
A biodisponibilidade absoluta de 200 mg de emtricitabina em cápsulas foi de 93%.
Todos os componentes foram rapidamente absorvidos após administração oral em indivíduos saudáveis. As concentrações plasmáticas máximas de darunavir, cobicistate, emtricitabina e tenofovir alafenamida foram alcançadas, respectivamente, às 4,00; 4,00; 2,00 e 1,50 horas após administração.
A biodisponibilidade do Darunavir / Cobicistate / Emtricitabina / Tenofovir alafenamida não foi afectada quando a administração oral foi efectuada na forma de comprimido dividido, em comparação com um comprimido engolido inteiro.
A exposição a darunavir e cobicistate administrados na forma de Darunavir / Cobicistate / Emtricitabina / Tenofovir alafenamida foi 30-45% inferior e 16-29% inferior, respectivamente, em jejum comparativamente com a ingestão de uma refeição. Para emtricitabina, a Cmax foi 1,26 vezes superior em jejum, enquanto a AUC foi comparável entre a condição de jejum e a ingestão de uma refeição.
Para tenofovir alafenamida, a Cmax foi 1,82 vezes superior em jejum, enquanto a AUC foi 20% inferior na condição de jejum em comparação com a ingestão de uma refeição.
MetabolismoAs experiências in vitro com microssomas hepáticos humanos (HLMs) indicam que o darunavir sofre principalmente um metabolismo oxidativo. O darunavir é amplamente metabolizado pelo sistema CYP hepático e quase exclusivamente pela isoenzima CYP3A4. O cobicistate é metabolizado por oxidação mediada pela via do CYP3A (major) e do CYP2D6 (minor) e não sofre glucoronidação. Estudos in vitro indicam que a emtricitabina não é um inibidor das enzimas do CYP humano. O metabolismo é uma importante via de eliminação para o tenofovir alafenamida no ser humano, sendo responsável por > 80% de uma dose oral. Estudos in vitro demonstraram que o tenofovir alafenamida é metabolizado dando origem ao tenofovir (metabólito principal) pela catepsina A nas CsMSP (incluindo os linfócitos e outras células alvo do VIH) e macrófagos; e pela carboxilesterase-1 nos hepatócitos. In vivo, o tenofovir alafenamida é hidrolizado nas células de modo a formar tenofovir (metabólito principal), o qual é fosforilado dando origem ao metabólito activo tenofovir difosfato.
Semi-VidaA mediana da semi-vida plasmática terminal de darunavir após a administração é de 5,5 horas. A mediana da semi-vida plasmática terminal de cobicistate após a administração é de 3,6 horas. Após administração oral a mediana da semi-vida de eliminação terminal de emtricitabina é de 17,2 horas. O tenofovir tem uma semi-vida plasmática mediana de, aproximadamente, 32 horas. O metabólito farmacologicamente ativo, o tenofovir difosfato, tem uma semi-vida de 150-180 horas dentro das CsMSP. A mediana da semi-vida de eliminação terminal de tenofovir alafenamida foi de 0,3 horas.
Ligação plasmáticaA ligação do darunavir às proteínas plasmáticas é de, aproximadamente, 95%. O darunavir liga-se essencialmente à α1-glicoproteína ácida plasmática. O cobicistate tem uma ligação às proteínas plasmáticas humanas de 97 a 98% e uma relação da concentração média plasmática versus sanguínea de, aproximadamente, 2. In vitro, a ligação da emtricitabina às proteínas plasmáticas humanas foi < 4% e independente da concentração no intervalo 0,02-200 mcg/ml. In vitro, a ligação do tenofovir às proteínas plasmáticas humanas é < 0,7% e é independente da concentração no intervalo de 0,01-25 mcg/ml. Ex vivo, a ligação de tenofovir alafenamida proteínas plasmáticas humanas, em amostras recolhidas durante os estudos clínicos, foi de, aproximadamente, 80%.
ExcreçãoApós a administração de uma dose de 400/100 mg de 14C-darunavir com ritonavir, foram recuperados nas fezes e urina, respectivamente, cerca de 79,5% e 13,9% da dose de 14C-darunavir administrada. O darunavir inalterado correspondeu a cerca de 41,2% e 7,7% da dose administrada, detectada nas fezes e na urina, respectivamente. A eliminação intravenosa do darunavir isoladamente (150 mg) e em presença de uma dose baixa de ritonavir foi de 32,8 l/h e 5,9 l/h, respectivamente.
Após a administração de uma dose de 400/100 mg de 14C-darunavir com ritonavir, foram recuperados nas fezes e urina, respectivamente, cerca de 79,5% e 13,9% da dose de 14C-darunavir administrada. O darunavir inalterado correspondeu a cerca de 41,2% e 7,7% da dose administrada, detectada nas fezes e na urina, respectivamente. A eliminação intravenosa do darunavir isoladamente (150 mg) e em presença de uma dose baixa de ritonavir foi de 32,8 l/h e 5,9 l/h, respectivamente.
Após a administração oral de 14C-cobicistate, 86% e 8,2% da dose foi recuperada nas fezes e urina, respectivamente.
A emtricitabina é excretada principalmente pelos rins, obtendo-se uma recuperação completa da dose na urina (aproximadamente 86%) e fezes (aproximadamente 14%). Treze por cento da dose de emtricitabina foi recuperada na urina na forma de três metabólitos. A eliminação sistémica da emtricitabina foi, em média, 307 ml/min.
O tenofovir alafenamida é eliminado principalmente após o metabolismo de tenofovir. O tenofovir é eliminado do organismo pelos rins, tanto por filtração glomerular como por secreção tubular activa. A excreção renal do tenofovir alafenamida intacto é uma via menor em que menos de 1% é eliminada na urina.
