Azacitidina
O que é
A azacitidina é um análogo químico da citidina, um nucleosídeo do DNA e do RNA.
A azacitidina e seu derivado desoxi, decitabina (também conhecido como 5-aza-2′-desoxicitidina), são usados no tratamento da síndrome mielodisplásica.
Ambas as drogas foram sintetizadas pela primeira vez na Tchecoslováquia como potenciais agentes quimioterápicos para o cancro.
A azacitidina e seu derivado desoxi, decitabina (também conhecido como 5-aza-2′-desoxicitidina), são usados no tratamento da síndrome mielodisplásica.
Ambas as drogas foram sintetizadas pela primeira vez na Tchecoslováquia como potenciais agentes quimioterápicos para o cancro.
Usos comuns
Azacitidina é indicado para o tratamento de doentes adultos que não são elegíveis para transplantação de células estaminais hematopoiéticas (TCEH) com:
- síndromes mielodisplásicas (SMD) de risco intermédio 2 e de alto risco de acordo com o Sistema de Classificação de Prognóstico Internacional (International Prognostic Scoring System - IPSS)
- leucemia mielomonocítica crónica (Chronic Myelomonocytic Leukaemia - CMML) com 10-29% de blastos na medula óssea sem doença mieloproliferativa,
- leucemia mielóide aguda (LMA) com 20-30% de blastos e displasia multissérie, de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS),
- LMA com > 30% de blastos na medula de acordo com a classificação da OMS.
- síndromes mielodisplásicas (SMD) de risco intermédio 2 e de alto risco de acordo com o Sistema de Classificação de Prognóstico Internacional (International Prognostic Scoring System - IPSS)
- leucemia mielomonocítica crónica (Chronic Myelomonocytic Leukaemia - CMML) com 10-29% de blastos na medula óssea sem doença mieloproliferativa,
- leucemia mielóide aguda (LMA) com 20-30% de blastos e displasia multissérie, de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS),
- LMA com > 30% de blastos na medula de acordo com a classificação da OMS.
Tipo
Molécula pequena.
História
A azacitidina recebeu aprovação da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 19 de maio de 2004.
Indicações
Azacitidina é indicado para o tratamento de doentes adultos que não são elegíveis para transplantação de células estaminais hematopoiéticas (TCEH) com:
- síndromes mielodisplásicas (SMD) de risco intermédio 2 e de alto risco de acordo com o Sistema de Classificação de Prognóstico Internacional (International Prognostic Scoring System - IPSS)
- leucemia mielomonocítica crónica (Chronic Myelomonocytic Leukaemia - CMML) com 10-29% de blastos na medula óssea sem doença mieloproliferativa,
- leucemia mielóide aguda (LMA) com 20-30% de blastos e displasia multissérie, de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS),
- LMA com > 30% de blastos na medula de acordo com a classificação da OMS.
- síndromes mielodisplásicas (SMD) de risco intermédio 2 e de alto risco de acordo com o Sistema de Classificação de Prognóstico Internacional (International Prognostic Scoring System - IPSS)
- leucemia mielomonocítica crónica (Chronic Myelomonocytic Leukaemia - CMML) com 10-29% de blastos na medula óssea sem doença mieloproliferativa,
- leucemia mielóide aguda (LMA) com 20-30% de blastos e displasia multissérie, de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS),
- LMA com > 30% de blastos na medula de acordo com a classificação da OMS.
Classificação CFT
16.1.3 : Antimetabólitos
Mecanismo De Acção
Pensa-se que a Azacitidina exerce os seus efeitos antineoplásicos através de mecanismos múltiplos incluindo citotoxicidade a nível das células hematopoiéticas anormais na medula óssea e por hipometilação do ADN.
Os efeitos citotóxicos da Azacitidina podem ser causados por mecanismos múltiplos, incluindo inibição do ADN, ARN e síntese proteica, incorporação no ARN e ADN e por activação das vias de lesão do ADN.
As células não proliferativas são relativamente insensíveis à Azacitidina. A incorporação da Azacitidina no ADN resulta na inactivação das metiltransferases do ADN causando a hipometilação do ADN.
A hipometilação do ADN de genes metilados de forma aberrante envolvidos nas vias normais de regulação, diferenciação e morte do ciclo celular pode resultar na re-expressão de genes e no restabelecimento das funções supressoras tumorais em células cancerosas.
A importância relativa da hipometilação do ADN em relação à citotoxicidade ou a outras actividades da Azacitidina para a evolução clínica não foi estabelecida.
Os efeitos citotóxicos da Azacitidina podem ser causados por mecanismos múltiplos, incluindo inibição do ADN, ARN e síntese proteica, incorporação no ARN e ADN e por activação das vias de lesão do ADN.
As células não proliferativas são relativamente insensíveis à Azacitidina. A incorporação da Azacitidina no ADN resulta na inactivação das metiltransferases do ADN causando a hipometilação do ADN.
A hipometilação do ADN de genes metilados de forma aberrante envolvidos nas vias normais de regulação, diferenciação e morte do ciclo celular pode resultar na re-expressão de genes e no restabelecimento das funções supressoras tumorais em células cancerosas.
A importância relativa da hipometilação do ADN em relação à citotoxicidade ou a outras actividades da Azacitidina para a evolução clínica não foi estabelecida.
Posologia Orientativa
Antes de administrar Azacitidina, o Médico assistente administrará outro medicamento para evitar náuseas e vómitos no início de cada ciclo de tratamento.
A dose recomendada é de 75 mg por m2 da área de superfície corporal. O Médico assistente irá determinar a dose deste medicamento, dependendo do estado geral do doente, altura e peso.
O médico assistente controlará o seu progresso e pode mudar a dose se necessário.
A Azacitidina será administrada todos os dias, durante uma semana, seguindo-se um período de descanso de 3 semanas.
Este “ciclo de tratamento” será repetido todas as 4 semanas. Normalmente o Doente será submetido a pelo menos 6 ciclos de tratamento.
A dose recomendada é de 75 mg por m2 da área de superfície corporal. O Médico assistente irá determinar a dose deste medicamento, dependendo do estado geral do doente, altura e peso.
O médico assistente controlará o seu progresso e pode mudar a dose se necessário.
A Azacitidina será administrada todos os dias, durante uma semana, seguindo-se um período de descanso de 3 semanas.
Este “ciclo de tratamento” será repetido todas as 4 semanas. Normalmente o Doente será submetido a pelo menos 6 ciclos de tratamento.
Administração
Via subcutânea.
O tratamento deve ser iniciado e monitorizado sob a supervisão de um Médico experiente na utilização de agentes quimioterapêuticos.
Os Doentes devem ser pré-medicados com antieméticos para as náuseas e vómitos.
Este medicamento será administrado sob a forma de uma injecção sob a pele (por via subcutânea) por um Médico ou Enfermeiro. Pode ser administrado sob a pele na coxa, barriga ou braço.
O tratamento deve ser iniciado e monitorizado sob a supervisão de um Médico experiente na utilização de agentes quimioterapêuticos.
Os Doentes devem ser pré-medicados com antieméticos para as náuseas e vómitos.
Este medicamento será administrado sob a forma de uma injecção sob a pele (por via subcutânea) por um Médico ou Enfermeiro. Pode ser administrado sob a pele na coxa, barriga ou braço.
Contra-Indicações
Hipersensibilidade à Azacitidina.
Tumores hepáticos malignos em estado avançado.
Amamentação.
Tumores hepáticos malignos em estado avançado.
Amamentação.
Efeitos Indesejáveis/Adversos
Obtenha ajuda médica de emergência se tiver algum destes sinais de reacção alérgica: urticária; dificuldade em respirar, inchaço do rosto, lábios, língua ou garganta.
Contacte o Médico imediatamente se tem:
– pele pálida, sentindo-se tonto ou com falta de ar, nódoas negras com facilidade, hemorragias;
– febre, calafrios, dores no corpo, sintomas de gripe, feridas na boca e garganta;
– vermelhidão, inchaço, calor ou outros sinais de infecção da pele;
– dor no peito súbita ou desconforto, pieira no peito, tosse seca ou não;
– náuseas contínuas, vómitos ou diarreia;
– ardor ou alterações na pele onde foi dada a injecção;
– dor lombar, sangue na urina, pouca ou nenhuma urina;
– sensação de dormência ou formigueiro em torno da boca;
– fraqueza muscular, sensação de aperto ou contração, reflexos hiperactivos;
– ritmo cardíaco irregular, pulso fraco, confusão, desmaios, ou
– baixo nível de potássio (sede excessiva, aumento da micção, desconforto nas pernas, fraqueza muscular ou sensação de coxeio).
Efeitos colaterais comuns incluem:
– náuseas ligeiras, vómitos, perda de apetite;
– dor de estômago, diarréia, prisão de ventre;
– sensação de fraqueza ou cansaço;
– dor, vermelhidão, nódoas negras, ou outra irritação onde foi dada a injecção;
– dor de cabeça, tontura, ansiedade;
– dor articular ou muscular, ou
– sintomas de constipação, como nariz entupido, espirros, dor de garganta.
Contacte o Médico imediatamente se tem:
– pele pálida, sentindo-se tonto ou com falta de ar, nódoas negras com facilidade, hemorragias;
– febre, calafrios, dores no corpo, sintomas de gripe, feridas na boca e garganta;
– vermelhidão, inchaço, calor ou outros sinais de infecção da pele;
– dor no peito súbita ou desconforto, pieira no peito, tosse seca ou não;
– náuseas contínuas, vómitos ou diarreia;
– ardor ou alterações na pele onde foi dada a injecção;
– dor lombar, sangue na urina, pouca ou nenhuma urina;
– sensação de dormência ou formigueiro em torno da boca;
– fraqueza muscular, sensação de aperto ou contração, reflexos hiperactivos;
– ritmo cardíaco irregular, pulso fraco, confusão, desmaios, ou
– baixo nível de potássio (sede excessiva, aumento da micção, desconforto nas pernas, fraqueza muscular ou sensação de coxeio).
Efeitos colaterais comuns incluem:
– náuseas ligeiras, vómitos, perda de apetite;
– dor de estômago, diarréia, prisão de ventre;
– sensação de fraqueza ou cansaço;
– dor, vermelhidão, nódoas negras, ou outra irritação onde foi dada a injecção;
– dor de cabeça, tontura, ansiedade;
– dor articular ou muscular, ou
– sintomas de constipação, como nariz entupido, espirros, dor de garganta.
Advertências
Gravidez:Não deve utilizar Azacitidina durante a gravidez porque pode ser nocivo para o bebé.
Aleitamento:Não deve utilizar Azacitidina se estiver a amamentar.
Condução:Não conduza nem utilize ferramentas ou máquinas se tiver efeitos secundários, como por exemplo, cansaço.
Precauções Gerais
Toxicidade hematológica
O tratamento com Azacitidina está associado a anemia, neutropenia e trombocitopenia, especialmente durante os dois primeiros ciclos.
Devem ser efectuados hemogramas completos para monitorizar a resposta e a toxicidade sempre que necessário ou pelo menos antes de cada ciclo de tratamento.
Após administração da dose recomendada no primeiro ciclo, a dose dos ciclos subsequentes deve ser diminuída ou a sua administração adiada com base nas contagens de nadir (a contagem sanguínea da recuperação) e na resposta hematológica.
Os Doentes devem ser aconselhados a notificar imediatamente episódios febris.
Os Doentes e os Médicos também devem ser aconselhados a estarem atentos aos sinais e sintomas de hemorragia.
Afecção hepática
Não foram realizados estudos formais em Doentes com afecção hepática.
Em Doentes com uma carga tumoral elevada devida a doença metastática foram notificados casos de coma hepático progressivo e morte durante o tratamento com Azacitidina, especialmente naqueles com valores iniciais de albumina sérica <30g/l.
A Azacitidina está contra-indicada em Doentes com tumores hepáticos malignos em estado avançado.
Compromisso renal
Foram notificadas anomalias renais, que variam desde uma creatinina sérica elevada até insuficiência renal e morte, em Doentes tratados com Azacitidina intravenosa em associação com outros agentes quimioterapêuticos.
Além disso, desenvolveu-se acidose tubular renal, definida como uma diminuição do bicarbonato sérico para valores <20mmol/l associada a uma urina alcalina e a hipocaliemia (potássio sérico <3mmol/l), em 5indivíduos com leucemia mielogénica crónica (LMC) tratados com Azacitidina e etoposido.
Se ocorrerem diminuições inexplicadas do bicarbonato sérico (<20mmol/l) ou aumentos da creatinina sérica ou do AUS inexplicados, a dose deve ser diminuída ou a sua administração adiada. Os Doentes devem ser aconselhados a comunicar imediatamente oligúria e anúria ao Médico.
Os Doentes com compromisso renal devem ser monitorizados regularmente para detecção de toxicidade porque a Azacitidina e/ou os seus metabólitos são excretados principalmente pelo rim.
Análises laboratoriais
As provas da função hepática, a creatinina sérica e o bicarbonato sérico devem ser determinados antes do início da terapêutica e antes de cada ciclo de tratamento.
Devem ser efectuados hemogramas completos antes do início da terapêutica e sempre que necessário para monitorizar a resposta e a toxicidade ou, no mínimo, antes de cada ciclo de tratamento.
Cardiopatia e doença pulmonar
Os Doentes com antecedentes de insuficiência cardíaca congestiva grave, com cardiopatia clinicamente instável ou com doença pulmonar foram excluídos do estudo de registode referência (AZA-001); portanto, a segurança e a eficácia de Azacitidina nestes Doentes não foram estabelecidas.
Dados recentes de um ensaio clínico em Doentes com antecedentes conhecidos de doença cardiovascular ou pulmonar demonstraram uma incidência significativamente aumentada de episódios cardíacos com Azacitidina.
É, desta forma, aconselhada precaução na prescrição de Azacitidina a estes Doentes.
Deve ser considerada a avaliação cardiopulmonar antes e durante o tratamento.
O tratamento com Azacitidina está associado a anemia, neutropenia e trombocitopenia, especialmente durante os dois primeiros ciclos.
Devem ser efectuados hemogramas completos para monitorizar a resposta e a toxicidade sempre que necessário ou pelo menos antes de cada ciclo de tratamento.
Após administração da dose recomendada no primeiro ciclo, a dose dos ciclos subsequentes deve ser diminuída ou a sua administração adiada com base nas contagens de nadir (a contagem sanguínea da recuperação) e na resposta hematológica.
Os Doentes devem ser aconselhados a notificar imediatamente episódios febris.
Os Doentes e os Médicos também devem ser aconselhados a estarem atentos aos sinais e sintomas de hemorragia.
Afecção hepática
Não foram realizados estudos formais em Doentes com afecção hepática.
Em Doentes com uma carga tumoral elevada devida a doença metastática foram notificados casos de coma hepático progressivo e morte durante o tratamento com Azacitidina, especialmente naqueles com valores iniciais de albumina sérica <30g/l.
A Azacitidina está contra-indicada em Doentes com tumores hepáticos malignos em estado avançado.
Compromisso renal
Foram notificadas anomalias renais, que variam desde uma creatinina sérica elevada até insuficiência renal e morte, em Doentes tratados com Azacitidina intravenosa em associação com outros agentes quimioterapêuticos.
Além disso, desenvolveu-se acidose tubular renal, definida como uma diminuição do bicarbonato sérico para valores <20mmol/l associada a uma urina alcalina e a hipocaliemia (potássio sérico <3mmol/l), em 5indivíduos com leucemia mielogénica crónica (LMC) tratados com Azacitidina e etoposido.
Se ocorrerem diminuições inexplicadas do bicarbonato sérico (<20mmol/l) ou aumentos da creatinina sérica ou do AUS inexplicados, a dose deve ser diminuída ou a sua administração adiada. Os Doentes devem ser aconselhados a comunicar imediatamente oligúria e anúria ao Médico.
Os Doentes com compromisso renal devem ser monitorizados regularmente para detecção de toxicidade porque a Azacitidina e/ou os seus metabólitos são excretados principalmente pelo rim.
Análises laboratoriais
As provas da função hepática, a creatinina sérica e o bicarbonato sérico devem ser determinados antes do início da terapêutica e antes de cada ciclo de tratamento.
Devem ser efectuados hemogramas completos antes do início da terapêutica e sempre que necessário para monitorizar a resposta e a toxicidade ou, no mínimo, antes de cada ciclo de tratamento.
Cardiopatia e doença pulmonar
Os Doentes com antecedentes de insuficiência cardíaca congestiva grave, com cardiopatia clinicamente instável ou com doença pulmonar foram excluídos do estudo de registode referência (AZA-001); portanto, a segurança e a eficácia de Azacitidina nestes Doentes não foram estabelecidas.
Dados recentes de um ensaio clínico em Doentes com antecedentes conhecidos de doença cardiovascular ou pulmonar demonstraram uma incidência significativamente aumentada de episódios cardíacos com Azacitidina.
É, desta forma, aconselhada precaução na prescrição de Azacitidina a estes Doentes.
Deve ser considerada a avaliação cardiopulmonar antes e durante o tratamento.
Cuidados com a Dieta
Não interfere com alimentos e bebidas.
Resposta à overdose
Procurar atendimento médico de emergência, ou ligue para o Centro de Intoxicações.
Na eventualidade de uma sobredosagem, deve monitorizar-se o doente efectuando as contagens sanguíneas apropriadas e administrar-se o tratamento de suporte, conforme necessário.
Não existe um antídoto específico conhecido para a sobredosagem com a azacitidina.
Na eventualidade de uma sobredosagem, deve monitorizar-se o doente efectuando as contagens sanguíneas apropriadas e administrar-se o tratamento de suporte, conforme necessário.
Não existe um antídoto específico conhecido para a sobredosagem com a azacitidina.
Terapêutica Interrompida
Fale com o seu Médico para obter instruções se falhar um compromisso para a injecção de Azacitidina.
Cuidados no Armazenamento
Para frascos para injectáveis não abertos deste medicamento – não existem condições especiais de conservação.
A suspensão deve aguardar até 30 minutos antes da administração para atingir a temperatura ambiente (20 ºC –25 ºC).
Este medicamento é armazenado em meio hospitalar.
A suspensão deve aguardar até 30 minutos antes da administração para atingir a temperatura ambiente (20 ºC –25 ºC).
Este medicamento é armazenado em meio hospitalar.
Espectro de susceptibilidade e Tolerância Bacteriológica
Sem informação.
Azacitidina Outros medicamentos
Observações: n.d.Interacções: Com base em dados in vitro, o metabolismo da azacitidina não parece ser mediado pelas isoenzimas do citocromo P450 (CYPs) e pelas UDP-glucuronosiltransferases (UGTs), sulfotransferases (SULTs) e glutationa-transferases (GSTs); interacções in vivo relacionadas com estas enzimas metabolizadoras são, portanto, consideradas pouco prováveis. São pouco prováveis efeitos inibitórios ou indutores clinicamente significativos da azacitidina a nível das enzimas do citocromo P450. Não foram realizados estudos clínicos formais de interacção da azacitidina com outros medicamentos. - Outros medicamentos
Decitabina + Cedazuridina Azacitidina
Observações: n.d.Interacções: Medicamentos metabolizados pela citidina-desaminase: A cedazuridina é um inibidor da CDA e, como tal, aumenta a exposição à decitabina após a administração por via oral. A administração concomitante deste medicamento com medicamentos metabolizados pela CDA (ou seja, citarabina, gemcitabina, azacitidina) pode resultar no aumento da exposição sistémica com potencial aumento da toxicidade desses medicamentos. A co-administração de Decitabina + Cedazuridina com medicamentos metabolizados principalmente pela CDA deve ser evitada. - Azacitidina
Informe o Médico ou Farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica (OTC), Produtos de Saúde, Suplementos Alimentares ou Fitoterapêuticos.
Não deve utilizar Azacitidina durante a gravidez porque pode ser nocivo para o bebé.
Utilize um método de contracepção eficaz durante o tratamento com Azacitidina e nos 3 meses seguintes.
Informe imediatamente o Médico se engravidar durante o tratamento com Azacitidina.
Não deve utilizar Azacitidina se estiver a amamentar.
Desconhece-se se este medicamento é excretado no leite humano.
Os homens não devem conceber uma criança durante o tratamento com Azacitidina.
Utilize um método de contracepção eficaz durante o tratamento com este medicamento e nos 3 meses após o tratamento.
Não conduza nem utilize ferramentas ou máquinas se tiver efeitos secundários, como por exemplo, cansaço.
Não deve utilizar Azacitidina durante a gravidez porque pode ser nocivo para o bebé.
Utilize um método de contracepção eficaz durante o tratamento com Azacitidina e nos 3 meses seguintes.
Informe imediatamente o Médico se engravidar durante o tratamento com Azacitidina.
Não deve utilizar Azacitidina se estiver a amamentar.
Desconhece-se se este medicamento é excretado no leite humano.
Os homens não devem conceber uma criança durante o tratamento com Azacitidina.
Utilize um método de contracepção eficaz durante o tratamento com este medicamento e nos 3 meses após o tratamento.
Não conduza nem utilize ferramentas ou máquinas se tiver efeitos secundários, como por exemplo, cansaço.
Informação revista e actualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 23 de Maio de 2023
